安罗替尼——抗血管靶向治疗为“小众肿瘤”软组织肉瘤患者带来曙光

　　2016年，“魏则西事件”引爆网络。大二学生魏则西，不幸罹患“滑膜肉瘤”(软组织肉瘤的一种)之后，被网络误导选择了莆田系医院，医院的不规范治疗耽误了他的治疗时机，导致他不幸病逝。事件引发了大众广泛的关注和讨论，随之走进大众视野的，除了莆田医院和竞价排名，还有常被忽视的“小众肿瘤”——软组织肉瘤。

　　最容易被忽视的恶性肿瘤：软组织肉瘤

　　1. 软组织肉瘤是一种罕见但复杂的恶性肿瘤

　　软组织发生的恶性肿瘤，就叫软组织肉瘤( STS  )。大多数的软组织肉瘤患者，多以在身上发现逐渐生长的无痛性包块为首要症状，往往隐匿且常被忽视或误诊。因此，如果发现了软组织的包块，一定要引起重视，及时就医并且帮助医生判断是否由外伤、感染引起，并警惕软组织肉瘤的可能。[1]

　　相比于乳腺癌、肺癌等常见肿瘤，软组织肉瘤发病率低，只占所有恶性肿瘤的0.72%-1.05%。但病理类型却特别多，包括五十多种亚型，比如脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤等等。

　　总的来说，软组织肉瘤的3大特点：

　　· 发病隐匿

　　· 发病率低

　　· 病理亚型多

　　以上特点使得软组织肉瘤成为一种罕见但复杂的恶性肿瘤。

　　软组织肉瘤好发部位[2]

　　2. 诊断软组织肉瘤应该做哪些检查呢?

　　如果在身体上发现了包块，并且怀疑是软组织肉瘤，首先应该选择合适的科室就诊，比如骨与软组织肿瘤科、肉瘤科、骨肿瘤科等。当然，各家医院对专业科室的区分形式可能不太一样，如果没有以上科室，也可以先去外科或者骨科就诊。

　　到医院就诊时，医生可能会推荐你做一些检查进行诊断，比如核磁共振、CT、B超等。MRI是软组织肉瘤最重要的检查手段，能够精确显示肿瘤与周围组织的关系;另外肺转移是软组织肉瘤最常见的转移部位，因此胸部CT是必需的影像学检查。

　　随着靶向治疗的应用，基因检测也被越来越多的肿瘤患者熟知，那么软组织肉瘤患者需要做吗?一般来说，初诊的软组织肉瘤患者不需要做基因检测;如果后续需要使用靶向或者免疫治疗，可在主治医生的指导下进行。

　　3. 软组织肉瘤的治疗

　　根据软组织肉瘤分型、分期、病理类型不同，治疗策略也会不同，但总体来说，软组织肉瘤采取以外科为主的综合治疗策略。

　　靶向治疗在晚期软组织肉瘤治疗中“举足轻重”

　　靶向治疗药物进入体内，针对性地结合肿瘤的致癌靶点，从而抑制肿瘤的生长。不同于化疗“杀敌一千，自损八百”的地毯式杀伤作用，靶向治疗具有副作用小和耐受性好的特点。近年来，多种靶向治疗药物获得了CSCO指南推荐用于晚期软组织肉瘤的治疗[1]。

　　1. 抗血管靶向治疗，为晚期软组织肉瘤患者带来曙光

　　从软组织肉瘤的靶向药物列表中可以看出，安罗替尼不仅获得了I级推荐，而且还是目前国内唯一获得适应症的抗血管靶向药物。安罗替尼是一类小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能通过调控肿瘤血管、肿瘤细胞和免疫微环境来发挥抗肿瘤作用：

　　肿瘤血管基质重编程 [3]

　　· 一方面，可以抑制为肿瘤提供营养的新生血管生长，减少肿瘤的营养供给;

　　·  另一方面，可以促使混乱的成熟的肿瘤血管正常化，就像修复了被损坏的交通道路，增加其他抗肿瘤药物在肿瘤组织中的充分传递和分布，进而杀死肿瘤细胞。

　　肿瘤细胞重编程 [4,5]

　　· 可以直接抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进肿瘤细胞凋亡;

　　·  可以调节有利于肿瘤生长转移的缺氧状态，影响肿瘤细胞代谢发展(好比喜爱潮湿环境的苔藓，在干燥环境中就难以生存)。

　　肿瘤免疫微环境重编程  [6]

　　·  肿瘤免疫微环境中存在着“抗肿瘤免疫细胞部队”和“促肿瘤免疫细胞部队”，安罗替尼可以调节肿瘤免疫微环境，强化“抗肿瘤免疫细胞部队”，增强人体的免疫系统对肿瘤的杀伤作用;

　　· 安罗替尼联合免疫治疗具有良好的协同抗肿瘤作用。

　　2. 安罗替尼单药或者联合治疗，均显示出良好的疗效

　　ALTER0203的临床研究证实，安罗替尼与安慰剂对比，单药治疗晚期或不可切除的软组织肉瘤，显著延长了患者的中位无进展生存期(PFS)(6.27月  vs  1.47月)，疾病进展风险降低67%。对于特殊亚型的软组肉瘤，如腺泡状软组织肉瘤，安罗替尼将患者的中位PFS从3个月提升到了18.23个月;[3]不仅如此，还显著提升了滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤等患者的中位PFS。因为安罗替尼的疗效显著，所以NMPA于2019年7月批准了其用于软组织肉瘤的适应症。

　　安罗替尼不仅单药治疗STS有显著疗效，与其他治疗方式联合，也显示出了良好的有效性和安全性。对于不可切除的STS患者，以安罗替尼联合阿霉素和异环磷酰胺治疗后，可以达到缩瘤效果，并且提升其后续手术的疗效，  相关研究结果显示：客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为28.57%和100%，接受手术的患者保肢率和R0切除率分别为91.67%和87.50%，中位PFS(mPFS)和中位无复发生存期(mRFS)分别为21.70和23.97  个月[7]。

　　另外，安罗替尼联合TQB2450(PD-L1抑制剂)  治疗二线进展期软组织肉瘤患者的研究提示，联合组在晚期软组织肉瘤、特别是腺泡状软组织肉瘤(ASPS)中，疗效好且安全性可控。  经治疗后，患者整体ORR为36.7%，其中ASPS患者ORR可达75%，且表现出更长的mPFS获益趋势[8]。

　　总结

　　软组织肉瘤虽然罕见，但威胁性大，如果在平时发现身体上不明原因的无痛肿块，一定要引起重视，及时就医。

　　对于不幸罹患软组织肉瘤的患者来说，和医生充分沟通，选择最适合自己的治疗方式尤为重要。晚期或不可切除的软组织肉瘤，安罗替尼等抗血管生成药物已在多项临床研究中显示出了良好的疗效和安全性，相信随着医学技术的不断发展，创新药物能够不断涌现，给软组织肉瘤患者带来更多治疗选择，帮助他们收获更长的生存时间和更优的生活质量。